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Diese Comorbiditäten sind klinisch von erheblicher Relevanz, zeigt sich doch eine hoch signifikante Korrelation zwischen Depression und einer erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse und der Mortalität (Sterblichkeit).
Eine Vielzahl biochemischer und klinischer Daten belegt, dass die essenzielle Aminosäure Tryptophan den „Missing Link“ zwischen somatischen und psychiatrischen Erkrankungen darstellt.

Tryptophan ist eine essenzielle Aminosäure, die unter physiologischen Bedingungen zu den Neurohormonen Serotonin und Melatonin verstoffwechselt wird.  Im Blut wird Tryptophan zu 80 bis 90 % an Albumin gebunden und nur ein geringer Teil liegt frei im Plasma vor. Nur etwa ein Prozent des aufgenommenen Tryptophans wird in Serotonin umgewandelt. Dabei erfolgt der größte Anteil der Serotonin- Synthese in den enterochromaffinen Zellen des Gastrointestinaltraktes, nur ein sehr geringer Teil im zentralen Nervensystem.

Die Verfügbarkeit von Tryptophan stellt den limitierenden Faktor der Syntheseleistung dar,

  • d. h., Faktoren wie die Aufnahme von Tryptophan über die Blut-Hirn-Schranke,

  • die unzureichende gastrointestinale Resorption als Folge einer Fruktoseintoleranz,

  • eine Malabsorption im Rahmen einer Zöliakie,

  • eine intestinale Inflammation im Rahmen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung

  • oder ein Reizdarmsyndrom beeinträchtigen die Verfügbarkeit und führen in der Folge zu den bereits genannten psychischen Symptomen.

Zirkulierendes Tryptophan konkurriert mit anderen großen neutralen Aminosäuren an unspezifischen Aminosäuretransportern der Blut-Hirn-Schranke um die Aufnahme in das Gehirn. Die Verfügbarkeit von Tryptophan für serotonerge Neurone ist abhängig von der Relation zwischen Tryptophan und den Konzentrationen dieser konkurrierenden Aminosäuren im Blut.

Eine verstärkte Serotoninsynthese lässt sich daher sowohl

  • durch Erhöhung des freien Tryptophanspiegels erreichen (Tryptophansupplementation, Verdrängung von Tryptophan aus seiner Albuminbindung)

  • als auch durch eine Absenkung des Spiegels der mit Tryptophan um die Aufnahme in das Gehirn konkurrierenden Aminosäuren (z. B. nach dem Essen abfallende Konzentrationen von Valin, Leucin und Isoleucin nach vermehrter Kohlenhydratzufuhr

- ausgelöst durch Stimulation der Insulinsekretion und Insulinvermittelte vermehrte Aufnahme von vor allem Valin, Leucin und Isoleucin in die Muskulatur.

Unter physiologischen Bedingungen wird etwa ein Prozent Tryptophan durch das Enzym Tryphtophan-5-Hydroxylase (TPH) in 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) überführt.

Dieser Stoffwechselweg benötigt Folsäure, Vitamin B3, Eisen, Kupfer und Vitamin C als Cofaktoren.
Hyperinsulinämie, Hypercortisolismus (Stress) und Vitamin-B3- und -B6-Mangel führen zur Enzymblockade.

Auch das im Rahmen von Nitrostress entstehende Peroxynitrit blockiert die Tryptophanhydroxylase.
5-HTP wird weiter durch die aromatische L-Aminosäuredecarboxylase in Serotonin überführt. Vitamin B6 wirkt dabei als Cofaktor. Der Tryptophanabbau erfolgt physiologischerweise durch die hepatische Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO) über den oxidativen Kynureninstoffwechselweg.

Die Tryptophan-2,3-Dioxygenase wird durch Tryptophan, Kynurenin und Steroidhormone wie Cortisol und Östrogene induziert sowie durch NADPH gehemmt.

Das entstehende Serotonin wirkt stimmungsaufhellend bis antidepressiv, entspannend und schmerzhemmend. Im Bereich des Gastrointestinaltraktes beeinflusst Serotonin die Motilität, die Sekretion und das Schmerzempfinden.

5-Hydroxyindolessigsäure
5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) ist der Hauptmetabolit des Serotonins.
Erhöhte Konzentration finden sich beim Karzinoid (neuroendokrine Tumore) oder unter der Therapie mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI – Selective Serotonin Reuptake Inhibtor).

 



Abb. 1 zeigt, dass für die initiale Hydroxylierung von Tryptophan Tetrahydrobiopterin (BH4) als Cofaktor benötigt wird. Verminderte BH4-Spiegel können bedingt sein durch

  • genetische Mutationen in den an der BH4-Synthese/-Regeneration beteiligten Enzymen,

  • durch Folsäuremangel,

  • durch vermehrten oxidativen Stress und

  • während inflammatorischer Stoffwechsellagen.

Patienten mit einem verminderten BH4-Status zeigen progressive psychomotorische Retardierung, Dystonie und einen schweren Dopamin- und Serotoninmangel mit verminderten
5-HIAA- und Homovanillinsäurespiegel.

Homovanillin ist der wichtigste Metabolit von Dopamin.
Niedrige Spiegel zeigen sich klinisch in Depressionen, Schlafstörungen, Müdigkeit und parkinsonschen Symptomen.  Stress spielt eine wichtige Rolle bei Depressionen. In Studien konnte eine positive Korrelation zwischen 5-HIAA und Homovanillinsaure im Urin und Depressionen gezeigt werden.

Serotonin ist für die gastrointestinale Schmerzempfindung und für die Motilität essenziell. Serotonin aktiviert die intestinale glatte Muskulatur. Verminderte serotonerge Aktivität führt zur Obstipation.

 

Xanthurensäure
Xanthurensäure wird im Zuge der Tryptophanmetabolisierung über den Kynureninstoffwechsel gebildet. Ein Vitamin- B6-Mangel führt zu einer Verlangsamung des strikt Vitamin-B6-abhängigen Syntheseschritts mit der Folge der Akkumulation von Hydroxykynurenin und Kynurenin. Diese beiden Metabolite werden rasch in Xanthurensäure und Kynureninsäure weiter verstoffwechselt und erscheinen in erhöhten Konzentrationen im Urin.

Erhöhte Xanthurensäurespiegel deuten auf einen Vitamin-B6-Mangel hin, insbesondere dann, wenn die Chinolinsäureausscheidung im Urin nicht erhöht ist. Kynureninsäure wird in geringeren Konzentrationen ausgeschieden, da sie im Zitronensäurezyklus weiter metabolisiert wird.

Rose et al. konnten erhöhte Xanthurensäurespiegel bei Frauen unter Therapie mit oralen Kontrazeptiva beobachten.
Die Ursache der erhöhten Xanthurensäurespiegel vermuten die Autoren beim Östrogen:
Durch die verstärkte Induktion der Tryptophan-2,3-Dioxygenase durch Östrogen kommt es zu einer erhöhten Xanthurensäurebildung. Zusätzlich ist unter einer Therapie mit oralen Kontrazeptiva die aromatische L-Aminosäuredecarboxylase unzureichend mit ihrem Cofaktor Vitamin B6 gesättigt, was zu einer verminderten Serotoninsynthese führt.

Die unter Einnahme der „Pille“ häufig berichteten Nebenwirkungen wie depressive Verstimmungen, Reizbarkeit und emotionale Instabilität führen die Autoren auf ein Zusammenspiel von Östrogenen und Vitamin-B6-Mangel zurück.

Erhöhte Xanthurensäurespiegel induzieren freie Radikale.
Die hydroxylierte Quinonstruktur der Xanthurensäure bindet Eisen und bildet so einen Komplex, der die DNA oxidativ schädigt .

Xanthurensäure bildet Komplexe mit Insulin, was die Konzentration und die Aktivität des Hormons verringert.
Eine Supplementation von 100 mg Vitamin B6 für 14 Tage verbesserte die orale Glucosetoleranz bei Frauen (Bennink et al., 1975).
Die Interpretation von erhöhten Xanthurensäurespiegeln sollte immer auch die Modulation des Kynureninstoffwechselwegs durch Steroidhormone, sowie eine verringerte Tryptophanumsatzrate bei geringer Proteinzufuhr berücksichtigen.

Induktion des Kynurenin/Tryptophanmetabolismus
Eine Reihe immunologischer und endokrinologischer Mechanismen können zur oxidativen Induktion des Tryptophanstoffwechsels führen.

Die Umwandlung von Tryptophan zu Kynurenin wird durch zwei Enzyme katalysiert:

  • durch die in der Leber lokalisierte Tryptophan- 2,3-Dioxygenase (TDO) und

  • durch die vor allem in Makrophagen, Astrozyten und in der Mikroglia vorkommende Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO).  IDO wird durch proinflammatorische Zytokine wie Interferon-γ induziert. Proinflammatorische Mechanismen wie die Aktivierung nuklearer Kernfaktoren (NF-κB) und nitrosativer Stress stellen hierbei ebenfalls relevante Pathomechanismen dar.

Andere Zytokine wie TNF-α und Interferon-α greifen regulierend in den Aktivierungsgrad und die Dauer der Aktivierung des Kynureninwegs ein. Durch die Enzyminduktion wird ein verstärkter Tryptophan- Katabolismus in Richtung Kynureninstoffwechsel in Gang gesetzt.

Die Folge ist eine Abnahme der Tryptophankonzentration im Plasma mit einer verminderten Serotonin- Biosyntheseleistung, die sich im Gastrointestinaltrakt mit Motilitätsstörungen sowie Schmerzen und zentralnervös mit Depressionen und Angstzuständen manifestiert.

Darüber hinaus führt die Aktivierung der IDO zu einer vermehrten Produktion der Chinolinsäure (QUIN) – einem starken Agonisten des NMDA-Rezeptors.

Neurotoxizität der Kynurenin-Metabolite
In Makrophagen und in den Mikroglia (Makrophagen des zentralen Nervensystem (ZNS)) entsteht durch die Induktion des Kynureninstoffwechsels eine ganze Reihe neuroaktiver Substanzen wie z. B. QUIN und Hydroxykynurenin. QUIN stellt einen kritischen Link zwischen dem Immunsystem und dem ZNS dar. QUIN ist Agonist am Glutamatrezeptor vom NMDA-Typ. Die Aktivierung führt zum Schmerzempfinden und ist ein klassischer biochemischer Mechanismus der typischen Schmerzsymptomatik bei viralen Infektionen. Erfolgt am NMDA-Rezeptor eine Überstimulation, so führt dies zum intrazellularen Calciumeinstrom in die glutamergen Neuronen mit Neurodegeneration und der bekannten Glutamat-Exzitotoxizitat.

Aus diesem Pathomechanismus leitet sich die Bedeutung der QUIN bei verschiedenen neuroinflammatorischen Erkrankungen wie z. B. der Alzheimer-Erkrankung ab.  Es wurde gezeigt, dass QUIN die IL-1-Expression in Astrozyten induziert. IL-1 ist ein Schlüsselmediator in der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung.

Während QUIN Agonist am Glutamatrezeptor vom NMDATyp ist, wirkt Kynurenin selbst als Antagonist am NMDARezeptor. Dies bedeutet, dass QUIN als Neurotoxin wirkt, während Kynurenin selbst neuroprotektiv wirksam ist.

Der dritte Metabolit – Hydroxykynurenin – kann bereits in geringen Dosen zur Induktion von freien Radikalen und damit zum oxidativen und nitrosativen Stress mit nachfolgender Neurodegeneration führen. Die Neurotoxizität dieser Kynurenin-Metabolite konnte in Tierversuchen und in vitro gezeigt werden.  Ergebnisse aus Humanstudien zeigen die vermehrte Bildung von neurotoxischen Metaboliten wie Hydroxykynurenin und QUIN bei zahlreichen neurodegenerativen Erkrankungen,
z. B. beim M. Huntington, M. Parkinson, sowie bei der AIDS-assoziierten Demenz.

Bei der AIDS-assoziierten Demenz fanden sich 20-fach erhöhte QUIN-Spiegel im Liquor, die mit der Schwere kognitiver und motorischer Dysfunktionen assoziiert waren. Die verstärkte Synthese von Hydroxykynurenin und QUIN führt auch bei der Altersdemenz und bei Infektionen des zentralen Nervensystems zur Neurotoxizität. Zusätzlich spielen diese Metabolite bei der bereits erwähnten Entstehung psychiatrischer Erkrankungen wie Angststörungen, Depression und Schizophrenie eine Rolle. Wahrend inflammatorischer Prozesse im zentralen Nervensystem (ZNS) wird die IDO hauptsächlich in den Mikroglia gebildet, die vorrangig den NMDA-Agonisten QUIN metabolisieren. Bei Personen mit einer Major-Depression wurde eine verringerte Anzahl an Astrozyten gefunden. Astrozyten wirken der Metabolisierung von QUIN in den Mikroglia entgegen.

Toxine wie Methyl-Quecksilber können die Aktivität der QUIN am NMDA-Rezeptor erhöhen. In Tierversuchen (Ratten) konnte gezeigt werden, dass die Exposition mit Methyl-Quecksilber zu einer signifikanten Aktivierung des Kynureninpfads führt und die Hirnentwicklung beeinträchtigt.

Die weltweit verwendeten Phthalate in Plastikprodukten haben ebenfalls das Potenzial, die QUIN-Bildung durch Blockade des physiologischen Tryptophan- Metabolismus zu erhöhen.

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